來源:財智頭條微信公眾號
如今,全球細(xì)胞藥的熱點都在iPSC技術(shù)上,與世界優(yōu)秀企業(yè)同臺競技,呈諾醫(yī)學(xué)充滿自信。
攝影/寧穎
價值百萬,打一針就能消除癌細(xì)胞?細(xì)胞藥物的出現(xiàn),在打破傳統(tǒng)疾病治療方式、締造傳奇的治愈神話的同時,也在一而再再而三地告訴人們一個殘酷現(xiàn)實——癌癥不一定要命,但一定要錢。
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經(jīng)過10余年發(fā)展,我國細(xì)胞治療領(lǐng)域已經(jīng)進入規(guī)范化發(fā)展階段,但“貴不可及”依然是整個行業(yè)必須解決的一大難題。
可喜的是,北京呈諾醫(yī)學(xué)科技有限公司(下文簡稱呈諾醫(yī)學(xué))作為國內(nèi)甚至國際前沿的創(chuàng)新型下游干細(xì)胞治療藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè),已于2022年成功取得國內(nèi)首個iPSC來源的細(xì)胞治療藥物ALF201的臨床默示許可,目前正在北京天壇醫(yī)院開展I期臨床。
“我們公司致力于通過再生醫(yī)學(xué)技術(shù),治愈疾病、挽救生命、延長壽命,做百姓用得起的細(xì)胞藥?!痹诮邮堋缎】怠冯s志、中國小康網(wǎng)記者采訪時,呈諾醫(yī)學(xué)執(zhí)行合伙人、質(zhì)量總監(jiān)張會遠博士透露,基于過往較成熟的發(fā)育生物學(xué)以及人體細(xì)胞的研究認(rèn)識,不同于化學(xué)藥,細(xì)胞藥物的功能機制、發(fā)育路徑、代謝路徑等都比較明確,脫靶率低,副作用更少,臨床要求也相應(yīng)有所調(diào)整,一般采取一二期連用?!绊樌脑?,不久的將來,呈諾醫(yī)學(xué)的細(xì)胞藥就可以正式上市?!?/p>
呈諾醫(yī)學(xué)執(zhí)行合伙人、質(zhì)量總監(jiān)張會遠博士
科學(xué)預(yù)判,超前布局
呈諾醫(yī)學(xué)成立于2017年,從時間上看,還非常年輕,能有如此成績,不得不提它的創(chuàng)始人、首席科學(xué)家顧雨春教授。
顧雨春20年前就職于英國劍橋大學(xué)解剖生理系皇家科學(xué)院,在Prof Roger Hardie的實驗室任研究員。其間,他曾與英國知名藥企GSK的臨床研究中心進行項目合作,從而對藥企運作有了一定了解。
2006年,顧雨春從研究員一躍成為英國伯明翰大學(xué)醫(yī)學(xué)院助教授/教授(終身職位),本以為自己會一直在大學(xué)任教并從事科研工作,然而一個突發(fā)事件改變了他的人生軌跡——2007年,顧雨春母親被確診為黑色素瘤。
黑色素瘤是來源于黑色素細(xì)胞的一種高度惡性腫瘤,是惡性腫瘤中惡性程度最高的瘤種之一,曾被稱為“癌中之王”。為了更好地治療母親的疾病,顧雨春查閱了大量文獻,也就是在那個時候他開始關(guān)注細(xì)胞治療和iPSC誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)。
2011年,在中國科學(xué)院院士、北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院程和平教授的力邀下,顧雨春毅然辭去伯明翰大學(xué)的教職,在北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所建立了自己的分子藥理實驗室,開展分子醫(yī)學(xué)研究。
正是這次回國,讓他深刻感受到了我國細(xì)胞醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在商業(yè)化方面的欠缺和患者對于平價細(xì)胞藥的渴望。于是,他一邊帶學(xué)生、做研究,一邊著手創(chuàng)業(yè)計劃。
“那個時候,整個行業(yè)還處于比較初期的階段,無論是國外還是國內(nèi),大家都在做基礎(chǔ)研究。至于這個細(xì)胞藥物最終能不能成藥,其實都不太確定?!钡?,科研實驗?zāi)懿荒艹晒?,有時候就差一點點。而這一點點就取決于一個科學(xué)家的眼光、對技術(shù)發(fā)展趨勢的預(yù)判和對實驗手段的創(chuàng)新。在顧雨春的帶領(lǐng)和堅持下,其科研團隊深耕干細(xì)胞關(guān)鍵技術(shù)研究,取得了多項原創(chuàng)性研究成果。
隨著時間的推移,一批批博士生從顧雨春的實驗室畢業(yè),而呈諾醫(yī)學(xué)最初的研發(fā)團隊也在這些學(xué)生中萌芽。于是,2017年,顧雨春帶領(lǐng)自己的團隊,聯(lián)合中英兩國科學(xué)家正式創(chuàng)辦了呈諾醫(yī)學(xué)。
“我們公司的核心科研團隊主要由來自中、英兩國頂級大學(xué)和研究機構(gòu)的權(quán)威科學(xué)家組成,研發(fā)團隊中僅博士就有將近40人。并且還在北京、西安、英國劍橋、英國伯明翰等地設(shè)立了研發(fā)實驗室。在研發(fā)方面的投入占到了整個公司投入的60%~70%?!睋?jù)張會遠介紹,呈諾醫(yī)學(xué)的研發(fā)團隊雖然多為85后、90后的年輕人,但從攻讀博士到進入公司團隊,都已歷練成行業(yè)里的老兵。
在科研上的厚積薄發(fā),造就了呈諾醫(yī)學(xué)強大的核心競爭力。據(jù)悉,如今,在干細(xì)胞領(lǐng)域,呈諾醫(yī)學(xué)已經(jīng)掌握了目前世界上先進的iPSC誘導(dǎo)多能干細(xì)胞重編程技術(shù)和功能細(xì)胞分化制備方法,并經(jīng)過嚴(yán)格的驗證和無數(shù)次的重復(fù)實驗,最終形成了包括iPS重編程、誘導(dǎo)和分化在內(nèi)的多種干細(xì)胞、免疫細(xì)胞規(guī)?;a(chǎn)流程。
厚植技術(shù)研發(fā),打造過硬產(chǎn)品
目前,在眾多細(xì)胞療法中,進展最快、發(fā)展最為成熟的是CAR-T技術(shù)。2017年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CAR-T上市,用于治療非霍奇金淋巴瘤。CAR-T在血液腫瘤領(lǐng)域的成功,引發(fā)了眾多學(xué)者的興趣。
顧雨春及其團隊亦是如此。
CAR-T治療又稱嵌合抗原受體T細(xì)胞治療,是通過患者免疫細(xì)胞在體外經(jīng)過基因修飾,增加靶向腫瘤抗原的結(jié)構(gòu),再回輸體內(nèi),實現(xiàn)對腫瘤的識別和殺傷。
但是,CAR-T也有著明顯的短板,一是它主要在抗血液惡性腫瘤中表現(xiàn)優(yōu)異,對惡性實體瘤仍然效果欠佳。二是它必須從患者身上抽血,再從血液中提取患者的T細(xì)胞,相當(dāng)于為每個患者“量身定制”,而這就意味著它的研發(fā)、制作成本會非常高,并且無法批量生產(chǎn)。
呈諾醫(yī)學(xué)所有的藥物均以病人為出發(fā)點進行開發(fā),為了克服CAR-T技術(shù)的短板問題,開始尋找新的突破方向,即采用免疫細(xì)胞中的NK細(xì)胞替代T細(xì)胞,也就是CAR-NK技術(shù)。
張會遠解釋稱,與CAR-T細(xì)胞相比,CAR-NK細(xì)胞具有幾大優(yōu)勢:一是與CAR-T制備需要使用自體T細(xì)胞不同,CAR-NK細(xì)胞制造不依賴自體NK細(xì)胞,它可以使用健康供者外周血或臍帶血來源的原代NK,通過規(guī)模生產(chǎn)制造“現(xiàn)成”即用型CAR-NK細(xì)胞,并隨時輸注給患者。二是CAR-T細(xì)胞活化可能引發(fā)炎癥細(xì)胞因子的大量釋放,從而導(dǎo)致CRS和神經(jīng)毒性,而CAR-NK細(xì)胞不會增加此類炎性細(xì)胞因子,在已有的試驗上,也未出現(xiàn)CRS和神經(jīng)毒性。此外,NK細(xì)胞除了CAR通路外,還具有多種靶向和消除癌細(xì)胞的機制,可通過CD16介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用殺死癌細(xì)胞,通過激活KIR通道來參與殺死腫瘤細(xì)胞。也就是說,它在實體瘤治療中具有明顯優(yōu)勢。
不過,CAR-NK同樣不是一種完美的技術(shù),張會遠直言,“它的問題也在于細(xì)胞來源。CAR-NK體外擴增有限,它雖然打破了必須從患者自身提取的限制,但它的來源主要是健康的獻血者,一個健康的獻血者一次最多可以捐血400毫升,最終可以制備大約7~8人份。從成本上考慮,雖然單價比CAR-T降低了很多,但估算下來一針也需要幾十萬元。并且,它的體內(nèi)療效持續(xù)時間相比CAR-T要短。也就是說單針價格下降了,但用的數(shù)量可能要增加,成本依然高昂?!?/p>
如何進一步提高CAR-NK的制備規(guī)模以降低應(yīng)用成本,呈諾醫(yī)學(xué)的選擇是iPSC。
“iPSC,也就是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞,它的發(fā)展從根本上改變了我們對發(fā)育細(xì)胞命運決定的看法,并導(dǎo)致了再生醫(yī)學(xué)的一系列技術(shù)創(chuàng)新?!睆垥h表示,基于iPSC誘導(dǎo)多能干細(xì)胞平臺,通過少量經(jīng)過基因改造已攜帶CAR基因的iPSC細(xì)胞,繼而模擬NK先天發(fā)育路徑在體外實現(xiàn)規(guī)?;腘K分化和擴增,即可收獲大量的iPSC來源CAR-NK細(xì)胞產(chǎn)品,真正實現(xiàn)制藥的本源——無批次間差異的工業(yè)化、規(guī)?;a(chǎn),批量運至醫(yī)院,解凍即用的注射液。
目前來看,iPSC來源CAR-NK細(xì)胞藥物的可及性相對較高。張會遠解釋稱,其原因主要有四:一是規(guī)模化量產(chǎn),極大降低了細(xì)胞藥物的成本,藥價患者可及;二是批量預(yù)制備,提前運至醫(yī)院,無需制備等待期,保障患者及時用藥;三是使用劑量明確,按作用劑量給藥,不受個性化產(chǎn)品制備數(shù)量影響;四是實體腫瘤的克星,基于iPSC可實現(xiàn)更多的功能改造,讓NK細(xì)胞形成穿孔術(shù)深入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部進行殺傷,能夠治療更大范圍的腫瘤患者。
iPSC來源CAR-NK細(xì)胞藥物的開發(fā)潛力只是iPSC技術(shù)應(yīng)用價值的一種代表性體現(xiàn),但遠不局限于此?;跀?shù)年的技術(shù)積累,呈諾醫(yī)學(xué)進行了三大應(yīng)用領(lǐng)域的布局:一是在干細(xì)胞治療領(lǐng)域,呈諾醫(yī)學(xué)利用干細(xì)胞自身功能,通過補充細(xì)胞修復(fù)身體機能,并通過iPSC技術(shù)平臺實現(xiàn)低成本、規(guī)?;a(chǎn);二是腫瘤免疫治療領(lǐng)域,呈諾醫(yī)學(xué)利用經(jīng)基因修飾的iPSC來源的免疫細(xì)胞,提升靶向性,突破腫瘤微環(huán)境,擊穿腫瘤治療;三是體內(nèi)重編程和基因治療領(lǐng)域,呈諾醫(yī)學(xué)通過體內(nèi)重編程技術(shù)實現(xiàn)細(xì)胞逆生長,并將細(xì)胞作為遞送調(diào)控因子和基因藥物的安全載體。
大膽探路,走向臨床
對呈諾醫(yī)學(xué)而言,2022年4月26日是個值得紀(jì)念的日子。這一天,呈諾醫(yī)學(xué)開發(fā)的治療急性缺血性腦卒中的iPSC來源細(xì)胞藥物產(chǎn)品ALF201注射液(受理號:CXSL2200090)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)的臨床試驗?zāi)驹S可。這也是國內(nèi)首個獲批臨床試驗的iPSC來源細(xì)胞藥物。
2017年,全球細(xì)胞治療領(lǐng)域正處在一個“尋寶”的階段,即便是Fate Therapeutics的FT819也還處于臨床前研發(fā)階段。國內(nèi)細(xì)胞新藥的研發(fā)也相對低迷,專注于iPSC領(lǐng)域的企業(yè)寥寥。在這樣的背景下,呈諾醫(yī)學(xué)第一款iPSC衍生細(xì)胞產(chǎn)品ALF201,即異體內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)注射液治療急性腦卒中的項目落在了張會遠肩上。
據(jù)參與該項目的石慧博士在接受采訪時回憶,“我們在拿到這個項目的時候,幾乎沒有能借鑒的信息和指導(dǎo)意見,也沒有業(yè)界的大會可以去學(xué)習(xí)。我記得在我們開展非臨床研究那會兒,用的都是最原始方式:從國家藥品監(jiān)督局的官網(wǎng)上查找GLP中心的電話,然后用座機以BD的身份去聯(lián)系。但因為細(xì)胞治療藥物的前景還不明朗,很多時候我們收到的回復(fù)都是‘不做’。”
然而,這些問題還僅僅是非臨床的部分,接下來申報臨床更是充滿挑戰(zhàn)和艱辛。
“ALF201注射液獲取臨床試驗?zāi)驹S可,在整個細(xì)胞藥物研發(fā)領(lǐng)域都是一個里程碑式的事件。”張會遠介紹稱,從行業(yè)整體上來看,CAR-T療法因為持續(xù)受到關(guān)注,CAR-NK項目臨床申請有可借鑒的對象。而2020年呈諾醫(yī)學(xué)申報臨床的時候,iPSC項目在藥學(xué)質(zhì)量研究的內(nèi)容、分析方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面根本沒有任何行業(yè)規(guī)范。
“我們最早提出臨床申請的時候,當(dāng)時的監(jiān)管機構(gòu)因為對這項技術(shù)了解不充分,又無先例可循,態(tài)度比較保守?!痹趺崔k?只能是自己一步一步摸索。張會遠帶領(lǐng)團隊,從確定研究內(nèi)容、開發(fā)分析方法,到制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),檢索了大量的文獻,并投入大量的精力做了大量的驗證,最終制定出了一套呈諾醫(yī)學(xué)自己的標(biāo)準(zhǔn)。
“這一點其實是最難的,因為在這個過程中,我們要與監(jiān)管部門進行大量的溝通,不斷探討應(yīng)該如何評估這項產(chǎn)品的安全性和有效性?!焙翢o疑問,第一個吃螃蟹的人,必然需要更多的付出。從首次提出臨床申請到項目獲批,張會遠粗算,呈諾醫(yī)學(xué)用了近兩年時間。
如今,全球細(xì)胞藥的熱點都在iPSC技術(shù)上,與世界優(yōu)秀企業(yè)同臺競技,呈諾醫(yī)學(xué)充滿自信?;趇PS技術(shù)平臺,呈諾醫(yī)學(xué)布局了包含治療缺血性腦卒中、遠端肢體缺血的內(nèi)皮祖細(xì)胞、治療1型糖尿病的胰島細(xì)胞、治療眼底黃斑病變的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、治療實體腫瘤的基因修飾免疫細(xì)胞、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)干細(xì)胞、治療心臟疾病的心肌細(xì)胞、治療血液系統(tǒng)疾病的造血干細(xì)胞等多個研發(fā)產(chǎn)品線。
此外,據(jù)悉,呈諾醫(yī)學(xué)在遠端肢體缺血、1型糖尿病、眼底黃斑、腫瘤等領(lǐng)域研發(fā)的多款創(chuàng)新藥,也將相繼進入臨床申報階段。
來源:《小康》2023年7月下旬刊
作者:劉彥華
校對:風(fēng)華
審核:龔紫陌
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